Avaliar a exposição isquémica em criónica (o indicador S-MIX)

Uma hora sem circulação à temperatura corporal normal não é biologicamente equivalente a uma hora depois de o paciente ter sido arrefecido até perto dos 0°C.

O tempo decorrido, por si só, dá por isso uma má descrição das condições iniciais da criopreservação.

A Standardized Measure of Ischemic Exposure, ou S-MIX, resume um registo variável de tempo, temperatura e suporte numa estimativa de tempo equivalente à temperatura corporal normal.

Isso torna os casos mais fáceis de comparar. Não transforma uma estimativa numa medição direta de dano cerebral.

O que o S-MIX procura medir

Depois da paragem circulatória, o fornecimento de oxigénio diminui, enquanto as células continuam a consumir energia.

Os gradientes iónicos dissipam-se, as células incham, as membranas tornam-se mais permeáveis e processos bioquímicos começam a danificar o tecido. Nem todos estes processos avançam ao mesmo ritmo.

O arrefecimento retarda muitas reações e reduz as necessidades metabólicas, pelo que o registo da temperatura é tão importante como o tempo decorrido desde a paragem circulatória.

O S-MIX estima o período de isquemia sem suporte a 37°C que o modelo considera equivalente à exposição registada.

O resultado exprime-se em tempo, geralmente horas e minutos, e não corresponde ao tempo decorrido literal, salvo se todo o intervalo tiver ocorrido a 37°C sem suporte metabólico.

De onde vem o modelo

R. Michael Perry propôs uma primeira Measure of Ischemic Exposure em 1996. Trabalhos posteriores analisaram a exposição equivalente à normotermia durante o arrefecimento.

Perry e Aschwin de Wolf publicaram a formulação normalizada do S-MIX em 2020, seguida de uma discussão sobre a sua aplicação prática em 2021.

O seu artigo apresenta variantes de arrefecimento linear, de modelo newtoniano de arrefecimento e de suporte metabólico.

Mais tarde, Michael Benjamin trabalhou com de Wolf para aplicar o S-MIX de forma sistemática a registos históricos de casos numa meta-análise de 2021.

Benjamin não criou a fórmula, mas deu um contributo importante para a sua aplicação prática, a reconstrução de dados e a análise comparativa de casos.

Os autores descrevem o indicador como imperfeito e identificam explicitamente pressupostos que precisam de ser refinados.

Este enquadramento histórico é importante. O S-MIX é um modelo desenvolvido por especialistas da área para melhorar os relatórios de casos, e não uma escala clínica validada de prognóstico neurológico.

O cálculo central

O modelo publicado usa 37°C como referência normotérmica e um valor de Q10 igual a 2.

Nesse pressuposto, cada descida de 10°C reduz a metade a taxa atribuída à exposição isquémica.

Uma hora a 37°C contribui com uma hora de S-MIX. Uma hora a 27°C contribui com 30 minutos, e uma hora a 17°C contribui com 15 minutos.

A 7°C, a mesma hora decorrida contribui com 7,5 minutos. Perto dos 0°C, contribui com cerca de 4,6 minutos, segundo o modelo.

De forma compacta, o peso da temperatura é 2 elevado a ((T menos 37) dividido por 10).

O S-MIX integra esse peso ao longo do tempo e aplica depois qualquer peso de suporte metabólico indicado para cada intervalo.

A aritmética é exata uma vez escolhidos os dados de entrada e as regras. A parte incerta é saber se essas regras representam adequadamente cada cérebro.

Um exemplo simples

Imagine-se uma hora sem suporte a 37°C seguida de uma hora sem suporte a 27°C.

O primeiro intervalo contribui com uma hora. O segundo contribui com meia hora, o que dá um S-MIX de 1 hora e 30 minutos.

Imagine-se agora duas horas sem suporte a 0°C. Com Q10 igual a 2, contribuem com cerca de nove minutos de exposição equivalente à normotermia.

O indicador preserva assim um facto óbvio que o simples tempo decorrido esconde: um arrefecimento rápido muda o significado biológico de um atraso posterior.

Isso não prova que nove minutos a 37°C e duas horas a 0°C produzam alterações idênticas no tecido.

Porque o pressuposto de Q10 é apenas uma aproximação

O Q10 é uma forma prática de descrever como uma taxa biológica ou química varia ao longo de um intervalo de 10°C.

Não existe um único Q10 para todos os processos lesivos. A falência energética, a atividade enzimática, a rutura das membranas, o edema e a autólise podem responder de forma diferente à temperatura.

Essa relação também pode variar ao longo do vasto intervalo entre a temperatura corporal e valores próximos de 0°C.

O S-MIX fixa o Q10 em 2 para obter uma escala comum e transparente. Os autores originais descrevem-no como uma aproximação inicial e alertam para que não lhe seja atribuída mais precisão do que aquela que permite.

Um Q10 diferente alteraria o resultado, sobretudo em intervalos frios prolongados.

Por isso, os valores publicados de S-MIX só são comparáveis quando são calculados com o mesmo modelo de temperatura e os mesmos parâmetros.

A temperatura medida vale mais do que o arrefecimento assumido

O cálculo mais direto usa leituras de temperatura frequentes e soma numericamente a contribuição ponderada de cada intervalo curto.

Registos de casos mais antigos ou incompletos podem conter apenas uma temperatura inicial, uma temperatura final e uma duração.

Um modelo linear assume que a temperatura desceu a um ritmo constante. É simples, mas o arrefecimento externo raramente se comporta assim ao longo de todo o caso.

Um modelo newtoniano assume que o arrefecimento desacelera à medida que a temperatura do paciente se aproxima da do meio circundante. Pode ser mais realista, mas continua a exigir parâmetros ajustados ou assumidos.

Nenhuma das duas interpolações consegue recriar flutuações, pausas ou reaquecimentos temporários que nunca foram registados.

A hierarquia é clara: primeiro, medições contínuas; depois, dados segmentados bem documentados; por último, curvas inferidas, com a incerteza explicitada.

A localização da medição importa

O corpo humano não arrefece de forma uniforme. A pele, o esófago, o recto, a nasofaringe e o cérebro profundo podem apresentar temperaturas diferentes no mesmo momento.

A localização da sonda deve por isso acompanhar sempre o valor de S-MIX.

Uma medição à superfície pode responder rapidamente à água gelada, enquanto os tecidos mais profundos permanecem mais quentes. Uma curva única e sem etiqueta pode sobrestimar a rapidez com que o cérebro arrefeceu.

O atraso dos sensores, o seu deslocamento e leituras em falta introduzem ainda mais incerteza.

O uso de várias sondas calibradas melhora o registo do caso, mas não identifica automaticamente qual a temperatura registada que melhor prevê cada forma de lesão neuronal.

Como o suporte metabólico entra no cálculo

O suporte cardiopulmonar mecânico com ventilação pode fazer circular sangue oxigenado depois da paragem circulatória, mas não reproduz a perfusão cerebral normal.

O método publicado atribui um peso de 1 à isquemia sem suporte e de 0,5 aos períodos de suporte cardiopulmonar com ventilação.

Atribui um peso de 0 à lavagem oxigenada, nas condições que especifica.

Estes pesos reduzem a contribuição desses intervalos antes de serem somados ao resultado total.

O desconto de 50 por cento não deriva de medições diretas do oxigénio cerebral em cada paciente. O artigo que descreve o método classifica-o explicitamente como uma escolha arbitrária.

A profundidade da compressão, a qualidade das vias aéreas, as interrupções, a resistência vascular, a viscosidade do sangue e a pressão de perfusão variam de caso para caso.

Uma classificação binária como «suporte cardiopulmonar presente» contém, por isso, menos informação do que os registos de dióxido de carbono expirado, pressão, fluxo e interrupções.

Por que se divide um caso em segmentos

O procedimento inicial passa por várias fases. O atraso sem fluxo, o arrefecimento externo, o suporte cardiopulmonar, a cirurgia, a lavagem e o transporte têm condições diferentes.

Segmentar a linha cronológica permite que cada intervalo use a sua própria curva de temperatura e o seu próprio peso de suporte.

O S-MIX total é a soma das contribuições de todos os segmentos até ao momento final escolhido.

Um relatório útil nomeia cada segmento, indica a sua hora de início e de fim, regista as temperaturas e explica qualquer desconto metabólico aplicado.

Se dois analistas delimitarem os segmentos de forma diferente ou aplicarem pesos diferentes, podem obter totais diferentes a partir da mesma descrição do caso.

Publicar a tabela de cálculo torna essa divergência verificável.

O momento final faz parte da definição

A formulação original estima a exposição antes do arrefecimento criogénico, terminando normalmente perto dos 0°C.

Esse limite é uma escolha prática, e não significa que a isquemia se torne exatamente nula aos 0°C.

Se o momento final variar entre relatórios, os respetivos totais não são diretamente comparáveis.

É preciso indicar o momento medido ou estimado em que a temperatura relevante do paciente atingiu esse limite.

A perfusão crioprotetora posterior, o arrefecimento até à temperatura do gelo seco e o arrefecimento profundo introduzem mecanismos de lesão e medições diferentes.

O S-MIX não deve ser alargado a essas fases sem que seja definido um novo modelo.

O que o S-MIX não abrange

O cálculo começa geralmente na paragem circulatória. Pode não captar hipóxia, febre, hipotensão ou isquemia regional ocorridas no período agónico antes da paragem.

Não mede lesão cerebral pré-existente, coagulação, edema, obstrução vascular ou a uniformidade da perfusão posterior.

Não mede a concentração de crioprotetor, a sua toxicidade, a formação de gelo, a desidratação, o stresse térmico ou a fraturação.

Também não mede as sinapses, as membranas celulares, nem se a estrutura neuronal essencial à identidade continua interpretável.

Isso exige dados complementares da telemetria do procedimento, da tomografia computorizada e de microscopia eletrónica realizada com consentimento.

Por isso, o S-MIX deve integrar um perfil multidimensional da qualidade da preservação, e não ser tratado como o critério principal de uma classificação única.

Um valor mais baixo é melhor dentro do modelo

Sendo tudo o resto igual, um S-MIX mais baixo significa menos exposição equivalente à normotermia estimada antes do arrefecimento criogénico.

Raramente tudo o resto é igual.

Um caso com um valor baixo pode ainda assim ter tido uma perfusão crioprotetora deficiente. Um caso com um atraso inicial pode conservar uma ultraestrutura substancial, apesar de uma exposição estimada mais elevada.

O resultado classifica apenas uma dimensão modelada. Não produz uma probabilidade de reanimação nem uma percentagem de neurónios preservados.

Não existe um limiar validado que separe uma criopreservação humana «bem-sucedida» de uma «mal-sucedida».

Indicar uma precisão ilusória, como um resultado com precisão ao minuto obtido a partir de temperaturas estimadas, pode fazer o resultado parecer mais seguro do que os dados que o sustentam.

Por que o S-MIX continua a ser útil

Um modelo quantitativo imperfeito pode ser muito melhor do que adjetivos como «rápido», «atrasado» ou «bem arrefecido».

O S-MIX obriga a equipa a reconstruir a cronologia, a conservar os dados de temperatura e a indicar os períodos em que houve suporte.

Pode revelar qual o intervalo que dominou um caso e onde melhorias operacionais reduziriam mais a exposição.

Ao longo de muitos casos, valores calculados de forma consistente podem revelar tendências nos tempos de resposta, no arrefecimento e na qualidade da documentação.

O indicador também torna a incerteza visível. A ausência de dados de temperatura não é apenas um contratempo para o cálculo: é, em si mesma, um problema de qualidade.

Usado desta forma, o S-MIX é menos um veredicto sobre um paciente do que um instrumento de análise e melhoria para a equipa.

Como a Tomorrow.bio comunica o S-MIX

A Tomorrow.bio publica relatórios de casos anonimizados na sua página de documentos. Os dois relatórios públicos de 2023 analisados neste artigo não indicam um valor de S-MIX.

Relatórios posteriores já o fazem. Um relatório de 2024 e um relatório de 2025 contêm, cada um, um cálculo de S-MIX específico e segmentado.

Os intervalos incluem, por exemplo, o período entre a declaração de morte e o suporte cardiopulmonar, entre o suporte e a cirurgia ou perfusão, e entre a perfusão e o momento final definido para o procedimento.

O formato do relatório de caso coloca o S-MIX junto das curvas de temperatura, do dióxido de carbono expirado quando disponível, da pressão de perfusão, do índice de refração, dos resultados da tomografia computorizada e dos problemas documentados.

Os relatórios também assinalam medições em falta, reconstruídas ou de fiabilidade limitada. O S-MIX é assim apresentado como uma componente da qualidade do caso, e não como um veredicto isolado sobre a preservação.

Isto está em linha com o programa mais abrangente de indicadores de qualidade da Tomorrow.bio: usar dados verificáveis de cada caso para comparar resultados e melhorar os procedimentos.

Como ler um valor de S-MIX

Primeiro, verifique o momento inicial e o momento final. Depois, examine a curva de temperatura subjacente e a localização da sonda.

A seguir, examine quais os intervalos que receberam descontos por suporte e se o relatório contém dados fisiológicos que indiquem que esse suporte foi eficaz.

Procure dados em falta, temperaturas inferidas e reaquecimentos temporários. Antes de comparar casos, verifique se foram usadas as mesmas regras de cálculo.

Por fim, leia-se o S-MIX ao lado das provas de perfusão e das imagens obtidas após o procedimento.

Um número com aparência de precisão deve tornar o caso subjacente mais verificável, e não substituí-lo.

A conclusão honesta

O S-MIX responde a uma questão limitada, mas útil: qual é a exposição isquémica ponderada pela temperatura que um modelo estima antes do arrefecimento criogénico?

Não consegue responder à questão que mais preocupa as pessoas: quanta estrutura relevante para a memória e a identidade permanece recuperável.

O seu valor resulta da normalização, da transparência e da utilidade operacional. O seu perigo vem de se tratar a exposição modelada como se fosse um resultado biológico medido.

Leitura complementar

• Formulação do S-MIX e discussão sobre a sua aplicação, por Perry e de Wolf
• Análise de 2021 sobre indicadores aplicados a casos, por Benjamin e de Wolf
• Efeitos ultraestruturais da isquemia cerebral normotérmica e a frio
• Como a isquemia afeta a criopreservação
• Standby, estabilização e arrefecimento inicial
• Desafios técnicos para uma preservação de alta qualidade